Fabuła gry Resident Evil skupia się na grupie policjantów i pracowników korporacji, którzy zostali wysłani do małego miasteczka Raccoon City, by rozwiązać sprawę zaginionej drużyny specjalnej. Po przybyciu na miejsce, grupa odkrywa, że miasteczko zostało zainfekowane tajemniczym wirusem, który zamienia ludzi w krwiożercze potwory. Grupa zostaje zablokowana wewnątrz miasteczka i musi walczyć o przetrwanie, borykając się z kolejnymi zagadkami i groźnymi przeciwnikami.

Gracz wciela się w jednego z dwóch bohaterów gry – Chrisa Redfielda lub Jill Valentine, którzy muszą przekopać się przez hordy zombie, latające mutanty i inne mordercze potwory, by odkryć źródło epidemii. Uczestniczą w eksperymentach genetycznych i napotykają zmienione istoty zwane "tajemniczymi stworzeniami", które stoją na ich drodze. Gracze muszą rozwiązywać zagadki, szukać ukrytych przedmiotów i walczyć z bossami, by odkryć diaboliczne tajemnice korporacji Umbrella, która staje się odpowiedzialna za katastrofę.

W miarę jak fabuła się rozwija, gracz odkrywa przerażające zbrodnie Umbrelli i pójdzie na skraj, by powstrzymać ich działania i ujawnić ich plany. Ostatecznie, gracz staje w obliczu antagonisty gry, tytułowego "Resident Evil", kultowego terrorysty Uraba znanego jako Albert Wesker. Ostatecznie uda mu się powstrzymać zło i uciec z miasta, ratując swoje własne życie.